Hlavním cílem skupiny je vývoj nových chemoinformatických přístupů, implementace výpočetních pipeline a jejich uplatnění při návrhu léčiv. Skupina má odborné zkušenosti v oblasti molekulového dockingu a molekulové dynamiky, modelování farmakoforů, strojového učení a umělé inteligence. Vyvíjíme přístupy a software pro generování struktur de novo, optimalizaci hitů a leadů a virtuální screening a využíváme je spolu s nejmodernějšími nástroji k objevování nových hitů a optimalizaci vlastností sloučenin. Skupina se částečně podílí na podpoře interních databází chemických sloučenin ústavu.
Chemoinformatika a návrh léčiv
Laboratoř experimentální medicíny
Oblasti výzkumu
Vývoj chemoinformatických přístupů, jejich softwarová implementace a využití vyvinutých i nejmodernějších nástrojů k řešení praktických úloh souvisejících s návrhem léčiv. Zaměřujeme se zejména na přístupy k návrhu struktur de novo a jejich optimalizaci, strojové učení a umělou inteligenci.
Aktuální projekty
Návrh synteticky dostupných sloučenin de novo
V rámci tohoto projektu vyvíjíme framework chemicky smysluplných mutací (CReM) pro generování struktur na základě fragmentů, jehož jedinečnou vlastností je generování synteticky dostupných sloučenin. Na základě CReM vyvíjíme řadu nástrojů pro různé praktické úlohy spojené s prozkoumáváním chemického prostoru: generování hitů de novo, multikriteriální optimalizaci hitů a leadů, dekoraci skeletů (scaffold decoration) a enumeraci analogů. Tyto nástroje k řízení prohledávání využívají molekulový docking, 3D farmakofory a modely strojového učení.
https://github.com/DrrDom/crem
https://crem.imtm.cz
Modelování 3D farmakoforů
Vyvíjíme framework pro reprezentaci 3D farmakoforů, který umožňuje rychlou identifikaci identických nebo podobných farmakoforů a výpočet hashů, deskriptorů a fingerprintů 3D farmakoforů. Tyto možnosti využíváme při vývoji farmakoforových modelů založených na ligandech, získávání farmakoforů ze simulací molekulové dynamiky komplexů protein–ligand, virtuálním screeningu s využitím farmakoforů a vývoji modelů strojového učení pro vyhledávání nových slibných hitů.
https://github.com/DrrDom/pmapper
Interpretace modelů strojového učení a umělé inteligence
Pracujeme na vývoji přístupů k interpretaci modelů strojového učení a umělé inteligence a k získávání znalostí z nich, studujeme použitelnost různých interpretačních přístupů a provádíme jejich srovnávací testování (benchmarking). Hlavním cílem je vnést světlo do modelů umělé inteligence, které jsou obvykle považovány za „černé skříňky“, a lépe porozumět jejich rozhodování. To by mělo zvýšit důvěru medicinálních chemiků v tyto modely a získané vztahy mezi strukturou a vlastnostmi lze využít k řízené optimalizaci vlastností sloučenin.
https://github.com/DrrDom/spci
https://github.com/ci-lab-cz/ibenchmark
Učení s více instancemi (multiple-instance learning)
Vyvíjíme framework a implementujeme algoritmy učení s více instancemi, které umožňují reprezentovat jednu sloučeninu více instancemi (např. konformery, tautomery, protomery apod.), což výrazně zlepšuje prediktivní výkonnost modelů. Pomocí nových modelů neuronových sítí dokážeme nejen predikovat hodnotu cílové vlastnosti, ale také identifikovat klíčové instance, například bioaktivní konformery, což pomáhá lépe porozumět modelované vlastnosti a umožňuje racionální optimalizaci vlastností sloučenin. Jde o společný projekt se Štrasburskou univerzitou a Kazaňskou federální univerzitou.
https://github.com/cimm-kzn/3D-MIL-QSAR
Návrh léčiv
Podporujeme různé projekty zaměřené na návrh léčiv a podílíme se na nich; v současnosti pracujeme zejména na: i) optimalizaci leadů tubulinových inhibitorů jako protinádorových látek, ii) návrhu antituberkulotik de novo, iii) scaffold hoppingu a hledání nových inhibitorů MARK4 jako potenciálních léčiv Alzheimerovy choroby. V rámci těchto projektů spolupracujeme s interními i externími výzkumnými skupinami.
Vybrané publikace
Structural and Physico-Chemical Interpretation (SPCI) of QSAR Models and Its Comparison with Matched Molecular Pair Analysis. Journal of Chemical Information and Modeling. 2016, 56(8), 1455-69, ISSN: 1549-9596, PMID: 27419846,
Volná místa
2 Chemoinformatics
| Projekt: | Postdoctoral fellow/Researcher |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Postdoktorandské studium |
| Souhrn: | Skupina chemoinformatiky a návrhu léčiv Ústavu molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci, Česká republika (https://imtm.cz/laboratories/chemoinformatics-and-drug-design), hledá postdoktorandského pracovníka se zkušenostmi v oblasti chemoinformatiky a programování. Hlavním cílem skupiny je vývoj nových výpočetních přístupů a softwarových nástrojů pro návrh léčiv a jejich uplatnění v projektech medicinální chemie zaměřených na identifikaci a optimalizaci hitů/leadů a na identifikaci cílových struktur. Úspěšný uchazeč se bude podílet především na projektu de novo návrhu a optimalizace léčiv založeného na fragmentech. Bude implementovat nové a zdokonalovat stávající nástroje a přístupy, retrospektivně je validovat a uplatňovat v probíhajících projektech medicinální chemie realizovaných na našem pracovišti v úzké spolupráci s medicinálními chemiky a biology. V závislosti na svých zkušenostech a dovednostech se uchazeč může zapojit i do dalších výzkumných projektů. Formální požadavky: Ph.D. v oboru chemie, chemoinformatiky, informatiky nebo v příbuzných oborech, případně 3 roky praxe v relevantních oborech zkušenosti s molekulárním dockingem / farmakoforovým modelováním / strojovým učením znalost RDKit dobrá znalost programování v jazyce Python a zkušenosti s vývojem softwaru dovednosti v oblasti analýzy dat základní znalosti medicinální chemie výhodou kvalitní publikační činnost výborná znalost angličtiny slovem i písmem Pozice bude otevřena na 2–3 roky s možností prodloužení. Neformální dotazy i přihlášky obsahující životopis a seznam publikací spolu s motivačním dopisem popisujícím výzkumné zájmy a dosavadní úspěchy uchazeče zasílejte e-mailem na adresu pavlo.polishchuk@upol.cz. |
| Projekt: | Postdoctoral fellow/Researcher |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Postdoktorandské studium |
| Souhrn: | Skupina chemoinformatiky a návrhu léčiv Ústavu molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci, Česká republika (https://imtm.cz/laboratories/chemoinformatics-and-drug-design), hledá postdoktorandského pracovníka se zkušenostmi v oblasti chemoinformatiky a programování. Hlavním cílem skupiny je vývoj nových výpočetních přístupů a softwarových nástrojů pro návrh léčiv a jejich uplatnění v projektech medicinální chemie zaměřených na identifikaci a optimalizaci hitů/leadů a na identifikaci cílových struktur. Úspěšný uchazeč se bude podílet především na projektu de novo návrhu a optimalizace léčiv založeného na fragmentech. Bude implementovat nové a zdokonalovat stávající nástroje a přístupy, retrospektivně je validovat a uplatňovat v probíhajících projektech medicinální chemie realizovaných na našem pracovišti v úzké spolupráci s medicinálními chemiky a biology. V závislosti na svých zkušenostech a dovednostech se uchazeč může zapojit i do dalších výzkumných projektů. Formální požadavky: Ph.D. v oboru chemie, chemoinformatiky, informatiky nebo v příbuzných oborech, případně 3 roky praxe v relevantních oborech zkušenosti s molekulárním dockingem / farmakoforovým modelováním / strojovým učením znalost RDKit dobrá znalost programování v jazyce Python a zkušenosti s vývojem softwaru dovednosti v oblasti analýzy dat základní znalosti medicinální chemie výhodou kvalitní publikační činnost výborná znalost angličtiny slovem i písmem Pozice bude otevřena na 2–3 roky s možností prodloužení. Neformální dotazy i přihlášky obsahující životopis a seznam publikací spolu s motivačním dopisem popisujícím výzkumné zájmy a dosavadní úspěchy uchazeče zasílejte e-mailem na adresu pavlo.polishchuk@upol.cz. |
6 Other specializations
| Projekt: | Applicability domains in machine learning modeling |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Master training |
| Projekt: | Computationally guided optimization of compound properties |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Master training |
| Projekt: | Computationally guided optimization of compound properties |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Master training |
| Projekt: | Novel 3D pharmacophore representation for machine learning |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Master training |
| Projekt: | Fragment-based de novo design using pharmacophore models |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Master training |
| Projekt: | Fragment-based de novo design using pharmacophore models |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Master training |
8 Biostatistika, bioinformatika a chemoinformatika
| Projekt: | In silico design of compounds with desired properties |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 2 |
| Určeno pro: | Doktorské studium |
| Souhrn: | Jedním z hlavních cílů chemoinformatiky je vývoj nových látek s požadovanými vlastnostmi nebo aktivitami. Dosud bylo navrženo mnoho přístupů k návrhu de novo. Navržené látky by měly splňovat několik kritérií, např. syntetickou dostupnost, novost, diverzitu, selektivitu atd. Generátory chemických struktur splňujících tato kritéria jsou jádrem všech přístupů k návrhu de novo. Dostupné přístupy často vedou ke strukturám, které jsou synteticky obtížně dostupné, nebo omezují jejich diverzitu a novost. V rámci této studie bude implementován nový fragmentový přístup ke generování struktur, který povede k chemicky validním strukturám a umožní flexibilní kontrolu nad jejich diverzitou, novostí a syntetickou dostupností. Ten bude využit k vývoji přístupů k návrhu de novo založených na molekulovém dokování a farmakoforovém modelování s cílem generovat látky schopné vázat se do vazebného místa daného proteinu. To lze využít k vývoji nových látek a k optimalizaci struktur dostupných ligandů. Vyvinuté přístupy by měly být implementovány v softwarových nástrojích s otevřeným zdrojovým kódem. |
| Projekt: | In silico design of compounds with desired properties |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 2 |
| Určeno pro: | Doktorské studium |
| Souhrn: | Jedním z hlavních cílů chemoinformatiky je vývoj nových látek s požadovanými vlastnostmi nebo aktivitami. Dosud bylo navrženo mnoho přístupů k návrhu de novo. Navržené látky by měly splňovat několik kritérií, např. syntetickou dostupnost, novost, diverzitu, selektivitu atd. Generátory chemických struktur splňujících tato kritéria jsou jádrem všech přístupů k návrhu de novo. Dostupné přístupy často vedou ke strukturám, které jsou synteticky obtížně dostupné, nebo omezují jejich diverzitu a novost. V rámci této studie bude implementován nový fragmentový přístup ke generování struktur, který povede k chemicky validním strukturám a umožní flexibilní kontrolu nad jejich diverzitou, novostí a syntetickou dostupností. Ten bude využit k vývoji přístupů k návrhu de novo založených na molekulovém dokování a farmakoforovém modelování s cílem generovat látky schopné vázat se do vazebného místa daného proteinu. To lze využít k vývoji nových látek a k optimalizaci struktur dostupných ligandů. Vyvinuté přístupy by měly být implementovány v softwarových nástrojích s otevřeným zdrojovým kódem. |
| Projekt: | Development of 3D pharmacophore signatures and their applications to drug design |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Doktorské studium |
| Souhrn: | Farmakoforové modelování je účinný přístup k zachycení možných interakcí mezi proteinem a ligandem a k vyhledávání nových slibných látek ve velkých knihovnách. Téměř veškerý dostupný software pro farmakoforové modelování je dosud proprietární a implementované přístupy mají určitá omezení pro efektivní práci s velkými daty. V rámci této studie bude implementován nový přístup k reprezentaci 3D farmakoforů ve formě hashů. Tato reprezentace umožní rychle identifikovat podobné farmakofory ve velkých souborech dat. Tuto vlastnost lze využít k vývoji nového přístupu k farmakoforovému modelování založenému na ligandech, který nevyžaduje překryv (alignment). Vyvinuté hashe 3D farmakoforů pomohou identifikovat reprezentativní farmakofory získané ze simulací molekulové dynamiky komplexů protein–ligand. Tento vývoj zvýší úspěšnost budoucích screeningových kampaní a měl by být implementován v softwaru s otevřeným zdrojovým kódem. |
| Projekt: | Development of 3D pharmacophore signatures and their applications to drug design |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Doktorské studium |
| Souhrn: | Farmakoforové modelování je účinný přístup k zachycení možných interakcí mezi proteinem a ligandem a k vyhledávání nových slibných látek ve velkých knihovnách. Téměř veškerý dostupný software pro farmakoforové modelování je dosud proprietární a implementované přístupy mají určitá omezení pro efektivní práci s velkými daty. V rámci této studie bude implementován nový přístup k reprezentaci 3D farmakoforů ve formě hashů. Tato reprezentace umožní rychle identifikovat podobné farmakofory ve velkých souborech dat. Tuto vlastnost lze využít k vývoji nového přístupu k farmakoforovému modelování založenému na ligandech, který nevyžaduje překryv (alignment). Vyvinuté hashe 3D farmakoforů pomohou identifikovat reprezentativní farmakofory získané ze simulací molekulové dynamiky komplexů protein–ligand. Tento vývoj zvýší úspěšnost budoucích screeningových kampaní a měl by být implementován v softwaru s otevřeným zdrojovým kódem. |
| Projekt: | Development of 3D pharmacophore signatures and their applications to drug design |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Doktorské studium |
| Souhrn: | Farmakoforové modelování je účinný přístup k zachycení možných interakcí mezi proteinem a ligandem a k vyhledávání nových slibných látek ve velkých knihovnách. Téměř veškerý dostupný software pro farmakoforové modelování je dosud proprietární a implementované přístupy mají určitá omezení pro efektivní práci s velkými daty. V rámci této studie bude implementován nový přístup k reprezentaci 3D farmakoforů ve formě hashů. Tato reprezentace umožní rychle identifikovat podobné farmakofory ve velkých souborech dat. Tuto vlastnost lze využít k vývoji nového přístupu k farmakoforovému modelování založenému na ligandech, který nevyžaduje překryv (alignment). Vyvinuté hashe 3D farmakoforů pomohou identifikovat reprezentativní farmakofory získané ze simulací molekulové dynamiky komplexů protein–ligand. Tento vývoj zvýší úspěšnost budoucích screeningových kampaní a měl by být implementován v softwaru s otevřeným zdrojovým kódem. |
| Projekt: | Development of 3D pharmacophore signatures and their applications to drug design |
|---|---|
| Vedoucí: | Polishchuk Pavlo Ph.D., M.Sc. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Doktorské studium |
| Souhrn: | Farmakoforové modelování je účinný přístup k zachycení možných interakcí mezi proteinem a ligandem a k vyhledávání nových slibných látek ve velkých knihovnách. Téměř veškerý dostupný software pro farmakoforové modelování je dosud proprietární a implementované přístupy mají určitá omezení pro efektivní práci s velkými daty. V rámci této studie bude implementován nový přístup k reprezentaci 3D farmakoforů ve formě hashů. Tato reprezentace umožní rychle identifikovat podobné farmakofory ve velkých souborech dat. Tuto vlastnost lze využít k vývoji nového přístupu k farmakoforovému modelování založenému na ligandech, který nevyžaduje překryv (alignment). Vyvinuté hashe 3D farmakoforů pomohou identifikovat reprezentativní farmakofory získané ze simulací molekulové dynamiky komplexů protein–ligand. Tento vývoj zvýší úspěšnost budoucích screeningových kampaní a měl by být implementován v softwaru s otevřeným zdrojovým kódem. |
| Projekt: | Bio- and cheminformatics in biology of aging |
|---|---|
| Vedoucí: | Voller Jiří Ph.D. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Doktorské studium |
| Souhrn: | Přestože jsou k dispozici stovky biologických databází, dosud chyběla bohatě anotovaná databáze látek proti stárnutí s různými mechanismy účinku. Cílem projektu je vytvořit databázi látek s aktivitou proti stárnutí, která by nabízela bohatou anotaci jak samotných látek, tak zapojených biologických mechanismů. Data budou shromažďována z široké škály veřejných databází, pomocí vytěžování textu (text-mining) vědecké literatury a patentů a také z výsledků vlastního vysokokapacitního screeningu. Data budou využita k formulování nových hypotéz o mechanismech stárnutí a k identifikaci nových látek proti stárnutí. |
| Projekt: | Bio- and cheminformatics in biology of aging |
|---|---|
| Vedoucí: | Voller Jiří Ph.D. |
| K dispozici: | 1 |
| Určeno pro: | Doktorské studium |
| Souhrn: | Přestože jsou k dispozici stovky biologických databází, dosud chyběla bohatě anotovaná databáze látek proti stárnutí s různými mechanismy účinku. Cílem projektu je vytvořit databázi látek s aktivitou proti stárnutí, která by nabízela bohatou anotaci jak samotných látek, tak zapojených biologických mechanismů. Data budou shromažďována z široké škály veřejných databází, pomocí vytěžování textu (text-mining) vědecké literatury a patentů a také z výsledků vlastního vysokokapacitního screeningu. Data budou využita k formulování nových hypotéz o mechanismech stárnutí a k identifikaci nových látek proti stárnutí. |
Fotogalerie
