Translační modely onemocnění a neurodegenerace

Zajímají nás záhadné jevy chybného skládání a agregace proteinů a pozoruhodné šíření agregátů chybně složených proteinů podobné šíření prionů, které je charakteristické pro tauopatie a synukleinopatie. Náš cíl? Otevřít nové cesty k přesně cíleným terapiím a usilovat o zastavení nebo zmírnění progrese těchto zničujících onemocnění. 

Dále se s nadšením věnujeme špičkovým buněčným modelům, které věrně napodobují lidská onemocnění. Proč? Protože naším konečným cílem je překlenout propast mezi základním výzkumem a klinickým úspěchem a právě tyto modely jsou pro nás zásadními mosty. Budoucnost translačních modelů onemocnění je nesmírně slibná. Editace genomu pomocí CRISPR-Cas9, indukované pluripotentní kmenové buňky (iPSC) a objevování léčiv s využitím umělé inteligence mění náš přístup k neurodegenerativním i dalším lidským onemocněním. 

Níže popsané projekty pokrývají širokou škálu vědeckých aktivit, které v současnosti probíhají ve výzkumné skupině a obecně v Laboratoři experimentální medicíny. 

1/ Strukturní a biochemická charakterizace proteinů tau a alfa-synukleinu u tauopatií a synukleinopatií:

• Podrobná analýza struktury a biochemických vlastností těchto proteinů, které se uplatňují u Alzheimerovy nemoci (tau) a Parkinsonovy nemoci (alfa-synuklein).

2/ Vliv mutací proteinu tau na látky cílené na motiv VQIVYK u neurodegenerativních onemocnění:

• Zkoumání, jak specifické mutace v repetitivní doméně proteinu tau ovlivňují účinnost látek navržených tak, aby cílily na tuto doménu a snižovaly agregaci tau.

3/ Identifikace farmakologických modulátorů šíření tau u Alzheimerovy nemoci:

• S cílem vyvinout potenciální léčbu se snažíme identifikovat léčiva, která mohou cílit na šíření patologie tau.

4/ Identifikace farmakologicky ovlivnitelných cílů, které poskytují selektivní výhodu chybnému skládání a agregaci proteinů (např. agregaci tau):

• Zaměřujeme se na objevování molekulárních cílů v drahách spojených s chybným skládáním a agregací proteinů, zejména v kontextu agregace tau, která přispívá k selektivní zranitelnosti u tauopatií. Tyto cíle mohou být přístupné terapeutické intervenci, jež by agregaci proteinů zabránila nebo ji omezila.

5/ Systémový přístup k pochopení stárnutí a neurodegenerace:

• Tento přístup zahrnuje studium komplexní souhry biologických systémů, včetně genetiky, molekulárních drah a faktorů prostředí, s cílem lépe porozumět procesům stárnutí a neurodegenerativních onemocnění.

6/ Úloha axonálního transportu a patologie v neurodegeneraci:

• Zkoumání, jak axonální transport ovlivňuje neurodegenerativní onemocnění, a jeho úlohy v patologii těchto onemocnění.

7/ Úloha cytoplazmatického p21 Cip1/WAF1 u lidských onemocnění:

• Objasnění zapojení a vlivu cytoplazmatického proteinu p21 Cip1/WAF1 u lidských onemocnění.

8/ Chytré využití 2D a 3D buněčných kultur pro identifikaci kandidátních léčiv:

• Využití dvourozměrných (2D) i trojrozměrných (3D) modelů buněčných kultur k efektivnímu screeningu a charakterizaci potenciálních kandidátních léčiv.

9/ Vývoj fyziologicky relevantních buněčných modelů (např. 3D kultur, organotypických řezů, iPSC):

• Vytváření pokročilých buněčných modelů, jako jsou 3D buněčné kultury, organotypické kultury řezů (např. mozku a plic) a indukované pluripotentní kmenové buňky (iPSC), pro přesnější a fyziologicky relevantnější modelování onemocnění a testování léčiv.