Radioaktivně značené siderofory pro zobrazování infekcí
Invazivní mikrobiální infekce jsou hlavní příčinou morbidity a mortality imunokompromitovaných pacientů. V posledních letech byl zaznamenán dramatický nárůst výskytu nemocničních infekcí způsobených oportunními patogeny. Časná a přesná diagnostika infekce je nezbytná pro účinnou léčbu pacientů a prevenci patologických komplikací. V klinické praxi se v současnosti používá řada diagnostických testů a metod. Většině z nich však chybí dostatečná specificita a/nebo senzitivita. Dostupnost rychlého a spolehlivého nástroje pro diagnostiku infekčních onemocnění představuje zásadní nenaplněnou potřebu v léčbě kriticky nemocných pacientů. Molekulární zobrazování, zejména pozitronová emisní tomografie, má potenciál pro specifickou a citlivou detekci mikrobiálních infekcí. Zajímavým cílem pro molekulární zobrazování se jeví systém příjmu železa založený na sideroforech. Siderofory jsou specifické chelátory železa produkované mnoha mikroorganismy, které jsou rozpoznávány specifickými mikrobiálními transportéry. Vzhledem k zásadní úloze sideroforového systému pro příjem železa a virulenci mikroorganismů a k jeho zvýšené expresi během infekce by radioaktivně značené siderofory mohly být vysoce specifickým nástrojem pro zobrazování infekcí. Cílem tohoto projektu je vývoj radiodiagnostik mikrobiálních infekcí založených na sideroforech.
Radiokonjugáty pro zobrazování a léčbu karcinomu prostaty
Karcinom prostaty je druhým nejčastějším nádorovým onemocněním u mužů – jen v České republice je ročně nově diagnostikováno 8 000 pacientů. Pokročilá stadia tohoto onemocnění jsou charakterizována šířením metastáz do lymfatických uzlin a kostí. Chceme zvýšit úroveň péče o tyto pacienty, a proto se zaměřujeme na testování radioaktivně značených sloučenin cílených na prostatický specifický membránový antigen (PSMA). PSMA je membránově lokalizovaný enzym, který se vyznačuje masivní nadměrnou expresí v tkáni karcinomu prostaty, a to jak v primárních nádorech, tak v jejich metastázách. Od počátku 21. století probíhají úspěšné pokusy o radioaktivní značení vysokoafinních inhibitorů PSMA a o využití těchto radiofarmak k zobrazování diseminace karcinomu prostaty v lidském těle pomocí pozitronové emisní tomografie. Dalším logickým krokem v této oblasti byla záměna diagnostického radionuklidu za terapeutický, která nakonec vedla k nedávno schválenému léčivu Pluvicto (177Lu-PSMA-617). Vývoj radioaktivně značených inhibitorů PSMA pro terapeutické využití však pokračuje a zaměřuje se především na využití alfa zářičů, jako je aktinium-225 (vysoce účinný terapeutický radionuklid), a/nebo na zlepšení farmakokinetických vlastností těchto nízkomolekulárních inhibitorů PSMA, zejména na prodloužení doby jejich cirkulace v krvi, a tím i jejich vychytávání v nádorové tkáni. V tomto projektu se věnujeme oběma směrům současného výzkumu PSMA.
Časná a neinvazivní diagnostika plicních infekcí
Plicní kolonizace a infekce bakteriemi Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus fumigatus, Klebsiella pneumoniae a Burkholderia spp. jsou velmi časté u imunokompromitovaných pacientů, zejména u pacientů s granulomatózním onemocněním a cystickou fibrózou (CF). Tyto mikroorganismy se v prostředí vyskytují všudypřítomně a vdechnuté mikroorganismy jsou za normálních okolností eliminovány plicními makrofágy a normální mukociliární funkcí. U pacientů s CF vede tvorba zvýšeného množství hustého hlenu a chronické poškození dýchacích cest ke zhoršené eliminaci těchto mikroorganismů a ke kolonizaci těmito patogeny. Kolonizace těmito mikroorganismy je spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Časná detekce těchto infekcí může zachránit život, současné diagnostické metody však postrádají dostatečnou specificitu a/nebo senzitivitu. Existuje proto naléhavá potřeba vyvinout spolehlivou diagnostiku umožňující časnou detekci těchto patogenů. Molekulární zobrazování nabízí potenciál pro specifickou a citlivou detekci infekcí pomocí radioindikátorů. Klinicky se k zobrazování infekcí používá řada nespecifických radioindikátorů, které cílí převážně na sekundární projevy infekce. Existuje proto poptávka po vývoji specifičtějších radioindikátorů pro infekce. Cílem tohoto projektu je preklinický vývoj nových radiodiagnostik pro neinvazivní zobrazování plicních infekcí.
Radioaktivně značené peptidy pro teranostiku nádorových onemocnění
Vývoj strategií selektivního cílení pro detekci a léčbu nádorů má pro precizní medicínu zcela zásadní význam. Radioaktivně značené sloučeniny mohou selektivně dopravit záření do nádorů vazbou na specifické cíle, jako jsou membránové receptory s nadměrnou expresí na povrchu nádorových buněk. Záření se využívá buď k detekci (zobrazování), nebo k ničení (léčbě) těchto nádorů. Mnoho skupin receptorově specifických molekul (např. peptidů nebo peptidomimetik) značených vhodnými radionuklidy bylo úspěšně testováno jako molekulární sondy pro zobrazování patologií technikami nukleární medicíny, jako je pozitronová emisní tomografie a jednofotonová emisní výpočetní tomografie. Tento typ zobrazování využívá vyšší úrovně exprese specifických receptorů v nádorech k detekci patologických lézí. Molekuly značené radionuklidy emitujícími záření alfa nebo beta lze navíc využít k cílené radionuklidové terapii (RNT). RNT je místně cílená léčebná strategie, která specificky využívá radioaktivně značené sondy jako biologické cílicí vektory navržené k dopravení cytotoxické dávky záření do nádoru. Zájem o RNT stále roste díky výhodám cílení na buněčné receptory in vivo s vysokou senzitivitou a specificitou a jejich ovlivnění na molekulární úrovni. Cílem tohoto projektu je posoudit potenciál vybraných receptorově specifických molekul umožňujících radioaktivní značení pro molekulární zobrazování a léčbu nádorových onemocnění.
Monitorování léčby bakteriofágy pomocí molekulárního zobrazování
Hlavním cílem projektu je vyvinout vhodnou metodu značení bakteriofágů 99mTc a jejich zobrazování in vivo za účelem sledování jejich farmakokinetiky a farmakodynamiky pro využití v preklinických a případně klinických studiích. Tuto metodiku by pak bylo možné obecně uplatnit v jakékoli budoucí studii. Současně bude vyvinuta nová metoda zobrazování bakteriálních lézí in vivo, způsobených bakteriálními kmeny, na něž cílí studované fágy, s využitím bakteriově specifických radiofarmak značených 68Ga, která umožní zobrazit přesné místo a rozsah bakteriální infekce. Po aplikaci bakteriofágů infikovaným myším bude v reálném čase sledována dynamika poklesu bakteriální zátěže na základě snížení intenzity detekovaného radioaktivního signálu.
